转移性前列腺癌靶向新药:PARP抑制剂Talazoparib

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Mar 10, 2020

转移性前列腺癌靶向新药:PARP抑制剂Talazoparib

Talazoparib是一种高效的PARP双重抑制剂,可抑制PARP酶并有效阻断PARP对单链DNA断裂的影响,防止DNA损伤修复并导致BRCA1/2突变细胞死亡。




2018年10月17号,美国FDA宣布批准新一代的PARP抑制剂Talazoparib上市,用于治疗有害或疑似有害的生殖系BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。






研究药物:Talazoparib (III期)




试验类型:对照试验(Talazoparib+恩杂鲁胺 VS 安慰剂+恩杂鲁胺)




试验题目:一项Talazoparib联合恩杂鲁胺治疗转移性去势难治性前列腺癌的随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床研究




适应症:转移性去势难治性前列腺癌




申办方:辉瑞投资有限公司




主要入选标准



1. 至少18岁。在日本,至少20岁。




2. 从组织学或细胞学角度确诊的非小细胞或印戒细胞特征的前列腺腺癌。如果患者没有既往组织学诊断,必须使用新鲜的基线活检样本来确认诊断和支持生物标志物分析。




3. 无症状或轻微症状的转移性去势难治性前列腺癌 (mCRPC)(BPI-SF 问题3的评分必须<4)。




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4. 仅限第2部分的参与(第1部分的可选项):依照 FoundationOne. 试验,通过最新肿瘤组织的前瞻性分析(新鲜或存档组织)或历史分析(经申办方预先批准),评估 DDR 突变状态。(注意:对于参加第1部分的患者,DDR 缺陷检测为可选项)不得仅为了确定研究入选资格而进行脑部、肺部/纵隔膜、胰腺的活组织检查或食管、胃部或肠道范围以外的内镜检查。




5. 仅限第2部分的参与(第1部分的可选项):除非当地法规禁止或伦理委员会决定禁止,同意采集唾液样本,以用于对在肿瘤组织上检测的相同 DDR 基因或者其中部分基因进行回顾性测序,及作为鉴别肿瘤突变的生殖细胞系对照物。




6. 通过手术或药物去势,且筛选时睾酮水平<50 ng/dL (<1.73 nmol/L)。或者,对于尚未接受双侧睾丸切除术的患者,正在采用促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂或拮抗剂进行雄激素剥夺治疗,不过,此类治疗必须在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前至少4周开始,并必须在整个研究期间维持治疗。




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7. 骨扫描结果表明骨骼中有转移性病灶,或者CT/MRI扫描结果表明软组织中有转移性病灶。在扫描符合研究要求的情况下,可以使用在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前6周(42天)的标准治疗期间取得的扫描结果。无需具有可评估的软组织病灶。(仅主动脉分叉下方存在腺癌的患者不符合入选资格)。




8. 在药物或手术去势的情况下,参加研究时具有以下3项标准中的1项或多项标准定义的进展疾病:前列腺特异性抗原 (PSA) 进展,定义为记录的PSA升高至少连续2次(间隔至少7天)高于参考值(测定值1)。如果第3次PSA测定值不高于第2次测定值,则需要进行第4次PSA测定,且测定值高于第2次测定值。应在随机化前4周内进行第3次(或第4次)验证性 PSA 测定。初始PSA值必须≥1μg/L。软组织疾病进展,定义见 RECIST 1.1。前列腺癌工作小组3 (PCWG3) 定义的骨病进展,在全身放射性核素骨扫描中有2个或更多的新转移性骨病变。




9. 允许但不强制继续使用在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前使用的双膦酸盐或地诺单抗。




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10. 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态≤1。




11. 经研究评定,预期寿命≥12个月。




12. 能够吞咽研究治疗药物,并且对研究治疗药物或辅料没有已知的不耐受性。




13. 研究者认为具有射精能力并性生活活跃的患者必须同意,从研究治疗首次给药到研究治疗末次给药后4个月,与伴侣(女性或男性)性交时使用避孕套。如果有具备生育潜能的女性伴侣,则还必须同意,从研究治疗首次给药到研究治疗末次给药后4个月,在与有生育潜能且未怀孕的女性伴侣性交时,使用其他高效避孕方式(第 4.4.1 节)。




14. 必须同意,从研究治疗首次给药到研究治疗末次给药后4个月,不捐献精子。


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15. 亲笔签名并注明日期的知情同意书(和分子预筛选同意文件,如适用),表明已告知患者 [或合法代表/法定监护人] 该研究的所有相关信息。




16. 愿意并能够遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。




主要排除标准



1. 之前在非转移性CRPC和mCRPC疾病状态下开始了任何全身癌症治疗。(不排除在CRPC疾病状态下使用的ADT)。




2. 转移证据仅为主动脉分叉下方腺癌的患者。




3. 之前使用过第二代雄激素受体抑制剂(恩杂鲁胺、Apalutamide 和 Darolutamide)、PARP 抑制剂、环磷酰胺或米托蒽醌治疗前列腺癌的。




4. 在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前6个月内(从末次给药算起)曾进行过铂类药物化疗或者接受铂类药物治疗期间疾病进展。既往针对mCSPC使用过多西他赛治疗,如果距多西他赛末次给药超过4周,则是允许的。




5. 如果曾使用细胞毒性化疗(包括但不限于多西他赛)、包括西普鲁塞-T 在内的生物治疗或用于治疗去势敏感性前列腺癌的放射性核素治疗,但在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前28天内停用,则不排除。如果曾使用内分泌治疗(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、雌激素、 5α-还原酶抑制剂)治疗mCSPC,但在随机化前停用该药物,则不排除。排除皮质类固醇用量>10 mg/天的患者(如果临床上显示有危及生命的情况,允许同时使用全身性糖皮质激素给药,比如“冲击剂量”的糖皮质激素)。




6. 在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前4周内,接受过任何研究用药物的治疗。




7. 在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前28天内,曾采用阿片类药物治疗与原发性前列腺癌或转移有关的疼痛。




8. 在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前7天内使用强效P-gp抑制剂。强效P-gp抑制剂列表以及因与Talazoparib或恩杂鲁胺相互作用而被排除的其他药物。




9. 在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前2周内进行过重大手术(由研究者定义),或在随机化(第2部分)前3周内接受过姑息性局部放疗。




10. 有临床意义的心血管疾病,包括以下任何疾病:在第1天(第1部分)或随机化(第2部分)前6个月内出现过心肌梗塞或症状性心肌缺血。纽约心脏协会III或IV级的充血性心力衰竭。在筛选前1年内,曾出现过有临床意义的室性心律失常(例如,持续性室性心动过速、心室纤颤、尖端扭转性室性心动过速)。曾出现莫 II型II度或III度心脏传导阻滞,除非已植入永久性起搏器。血压过低,表现为筛选时收缩压<86 mm Hg。心动过缓,表现为筛选时心电图显示心率<45次/分钟。存在不受控制的高血压,表现为筛选时收缩压>170 mmHg 或舒张压>105 mmHg。不过,在血压得到充分控制后,可以对患者进行二次筛选。




11. 通过以下任何实验室检查异常界定的显著肾功能障碍:肾脏:根据MDRD 公式(见 www.mdrd.com)得出的eGFR<30mL/min/1.73 m2。仅限参加第1部分的患者:筛选时有中度肾损害 (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2)。




12. 筛选期实验室检查的以下任何实验室异常所定义的严重肝功能不全: 血清总胆红素>1.5倍的正常值上限 (ULN)(对于证明患有吉尔伯特综合征的患者或者间接胆红素浓度表明肝外源性升高的患者>3×ULN);天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >2.5倍ULN(若肝功能异常由肝转移引起,则为>5×ULN);白蛋白<2.8g/dL。




13. 中性粒细胞绝对计数 (ANC)<1500/L、血小板<100,000/L 或血红蛋白<9g/dL(在筛选时,不得在进行血液学实验室检查前14天内接受过生长因子或输血)。




14. 已知或疑似脑转移或活动性脑膜疾病。




15. 症状性或即将发生的脊髓压迫或马尾神经综合征。




16. 任何骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病病史或既往恶性肿瘤,下列情况除外:原位癌或非黑色素瘤皮肤癌;随机化前确诊和治疗≥5年且无后续复发证据的癌症;研究者和申办方认为复发可能性极小的美国癌症联合委员会定义的0期或1期癌症。




17. 研究者认为影响吸收的任何有临床意义的胃肠系统疾病。




18. 有生育能力的男性受试者不愿意或不能在整个研究期间及研究用药末次给药。




19. 患者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工(包括其家人)。




20. 干扰研究参与能力,可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险,或可能干扰研究结果判定并(经研究者判断)导致患者不适合入组本研究的其他急性或慢性医学(合并疾病、感染或并发症)或精神状况,包括最近(过去一年内)或主动自杀意念或行为或实验室异常。




21. 曾发生过癫痫或任何可能诱发癫痫的疾病(例如,既往脑皮质中风、显著的脑部损伤)。此外,在随机化(第2部分)前12个月内曾丧失意识或出现短暂性脑缺血发作。




研究中心



北京


天津


上海


重庆


四川成都


安徽合肥


江苏(南京、无锡、苏州)


湖北武汉


陕西西安


福建(厦门、福州)


浙江(杭州、宁波)


广东广州


江西南昌


云南昆明


吉林长春




具体启动情况以后期咨询为准




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